O uso de vasodilatadores pulmonares seletivos inalatórios no tratamento adjuvante da COVID- 19
Por Danielle Martins Ventura
Os agentes vasodilatadores pulmonares seletivos, como o óxido nítrico e as prostaciclinas inalatórias, são substâncias utilizadas no tratamento adjuvante de doenças pulmonares como a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA), hipertensão arterial pulmonar e hipoxemia grave (1, 2) no intuito de aumentar a perfusão pulmonar e diminuir a pressão vascular no pulmão, melhorando assim a oxigenação (2, 3). Essas substâncias se distribuem predominantemente pelos alvéolos ventilados, causando vasodilatação localizada, melhorando o shunt pulmonar e, consequentemente, a relação ventilação/perfusão (4).
Uma das características clínicas da COVID-19 na sua forma grave é a insuficiência respiratória com hipoxemia profunda, podendo evoluir rapidamente para um quadro de SDRA e necessidade de ventilação mecânica (5). Foi observado, no entanto, que a insuficiência respiratória decorrente da COVID-19 apresenta algumas características peculiares como curso prolongado, presença comum de tromboembolismo venoso e de fenótipos distintos caracterizados por diferentes níveis de complacência pulmonar (6). Essas características apontam um desenvolvimento diferenciado da doença e, portanto, a necessidade de reavaliar estratégias de tratamento e terapias de resgate já estabelecidas para a SDRA não decorrente da COVID-19 (3, 6).
O óxido nítrico desempenha papéis importantes nos sistemas biológicos e está envolvido em processos como comunicação celular, vasodilatação, controle da pressão arterial e cicatrização de feridas (7). Ele é produzido por células endoteliais e induz a vasodilatação ao aumentar o nível de GMP cíclico nas células musculares lisas, produzindo o relaxamento da musculatura lisa vascular e a redução da resistência e da pressão arterial pulmonar através de uma vasodilatação seletiva e aguda da circulação pulmonar hipertensa (8). Além disso, dependendo de sua concentração, produz efeitos pró ou anti-inflamatórios, além de atenuar a ativação leucocitária e as respostas inflamatórias, reduz a agregação plaquetária, tem efeito broncodilatador, facilita a produção de surfactante (9) e apresenta importantes propriedades antimicrobianas e antitumorais (7).
As evidências atualmente disponíveis sobre o uso do óxido nítrico inalatório (NOi) na SDRA não decorrente da COVID-19 indicam uma melhora transitória na oxigenação (10), entretanto não apresentam benefícios significativos na mortalidade e ainda apontam um risco aumentado de lesão renal aguda (11). Além disso, seu uso não demonstrou alterar a duração da ventilação mecânica, o tempo de internação em unidades de terapia intensiva (UTIs) ou o aparecimento de complicações do barotrauma (9). No entanto o NOi ainda é utilizado como terapia de resgate para reduzir a vasoconstrição e melhorar a oxigenação em pacientes com hipoxemia refratária na SDRA grave (4, 12), e pode ser útil ainda como terapia adjuvante de curto prazo ao suporte cardiorrespiratório em pacientes com hipoxemia aguda, hipertensão pulmonar com risco de vida ou ambos (13).
O NOi foi utilizado na China em 2003, em pacientes com diagnóstico de síndrome respiratória aguda grave causada por coronavírus (SARS-CoV), e mostrou-se capaz de reverter a hipertensão pulmonar, melhorar a hipoxemia grave e reduzir a duração do suporte ventilatório em comparação com pacientes que não receberam tratamento (14). Além disso, o NOi mostrou ser capaz de inibir a síntese de proteínas virais e de RNA, e o ciclo de replicação do vírus SARS-CoV in vitro (15).
Estudos recentes sugerem que o NOi pode ter uma ampla gama de efeitos sistêmicos levando a uma diminuição no tônus vascular, redução do risco de trombose e de adesão de leucócitos ao endotélio vascular pulmonar e sistêmico. Além disso, uma vez que o NO possui propriedades pró e anti-inflamatório, dependendo da concentração, o início precoce da terapia com NOi poderia prevenir as tempestades de citocinas, uma das características clínicas presentes na forma grave da COVID-19 (16). A infecção por SARS-CoV-2 também está associada a alterações nos parâmetros de coagulação e a um maior risco de tromboembolismo venoso que poderiam ser beneficiados pela ação vasodilatadora e anti trombótica dessa molécula (17). Por causa dessas características, muitos autores acreditam que a terapia com NOi trará benefícios a pacientes com a COVID-19 (1, 2, 4, 18, 19).
Desde o início da pandemia do novo coronavírus, vários tipos de estudos utilizando NOi já foram descritos na literatura, tanto para prevenção quanto na terapia, incluindo intervenção de pacientes leves, tratamento alternativo de resgate de pacientes moderados e graves e tratamento adjuvante de pacientes ventilados mecanicamente (20), inclusive combinado com outras terapias (21).
Alguns destes estudos sugerem que o uso do NOi melhora a relação ventilação/perfusão em pacientes com pneumonia grave e COVID-19 (22). O NOi também se mostrou capaz de melhorar o shunt pulmonar em pacientes com SDRA decorrentes da COVID-19, embora essa melhora seja menor quando comparada aos resultados obtidos de pacientes com SDRA não decorrente da COVID-19, o que sugere que a disfunção endotelial vascular pulmonar e os microtrombos característicos dos danos pulmonares induzidos pelo SARS-CoV-2 prejudicam a vasodilatação pulmonar induzida pelo NOi (23). Embora a terapia com NOi não tenha demonstrado melhorar a oxigenação arterial em pacientes com hipoxemia grave devido a COVID-19 (24), existem relatos de melhoria na tensão arterial de oxigênio, sem redução da pressão arterial pulmonar média ou da resistência vascular pulmonar e ausência de efeito no shunt pulmonar (25). Além disso, o uso de altas doses de NOi em mulheres grávidas com insuficiência respiratória resultou na melhora da função cardiovascular e aumento na oxigenação (26). O NOi também foi capaz de prevenir a insuficiência respiratória em pacientes com diagnóstico de COVID-19 e respiração espontânea, além de inibir a replicação do vírus SARS-CoV-2 em células vero E6, em um estudo in vitro realizado para verificar seu efeito antiviral (27).
Atualmente existem vários estudos em andamento com pacientes diagnosticados com a COVID-19 para estabelecer qual seria a posologia mais eficaz e qual paciente se beneficiaria com o uso do NOi (7); para investigar se a inalação contínua de NO pode ser usada como terapia de resgate para melhorar efetivamente a oxigenação e a taxa de sobrevivência; se o uso de altas dose de NOi é seguro e pode reverter a carga viral e a insuficiência respiratória em pacientes ventilados mecanicamente; na prevenção da progressão da COVID-19 para forma mais grave em pacientes apresentam dispneia ou dificuldade respiratória (20).
As prostaciclinas inalatórias, como epoprostenol (Epo) e o iloprost, também são agentes vasodilatadores utilizados na SDRA. Essas substâncias promovem a vasodilatação pulmonar por meio da diminuição do cálcio intracelular, mediada por monofosfato cíclico de adenosina (AMPc), causando relaxamento dos vasos sanguíneos (11), além de possuir propriedades anti-inflamatórias e antiagregante plaquetária (28). As evidências disponíveis sobre o uso do Epo inalatório (Epoi) sugerem que ele é capaz de reduzir a pressão arterial pulmonar e melhorar a oxigenação (11, 28) e, embora seja utilizado como terapia de resgate em pacientes com SDRA (29), são poucos os dados sobre sua eficácia, dosagem ideal, segurança e população alvo, além da falta de estudos avaliando os benefícios clínicos, principalmente em relação a mortalidade. O iloprost é utilizado no tratamento da hipertensão pulmonar e, semelhante ao Epo, tem benefícios teóricos em pacientes com SDRA com poucas evidências que apoiem essa indicação (31).
O Epo é uma prostaciclina produzida principalmente no endotélio vascular, com inúmeras propriedades como inibição da agregação plaquetária, vasodilatação, efeitos anti-inflamatórios e protetores sobre a disfunção da barreira endotelial (32). O Epoi foi sugerido como uma alternativa ao NO, uma vez que possui eficácia semelhante com menor potencial para efeitos adversos sistêmicos e menor custo (30, 31) e por isso seu uso no tratamento da COVID-19 também vem sendo estudado. Alguns autores sugerem que ele pode ser útil como terapia de resgate em pacientes com COVID-19 ventilados mecanicamente, entretanto alertam para a variabilidade nas respostas ao tratamento, com possibilidade inclusive de piora da oxigenação e defendem que mais estudos sejam realizados (3). Liz e colaboradores defendem o uso combinado de Epoi e do posicionamento prona como terapia de suporte para hipoxemia refratária em pacientes ventilados mecanicamente (33).
O iloprost é um análogo do Epo utilizado no tratamento da doença de Buerger, na isquemia periférica e na hipertensão arterial pulmonar. Estudos em animais mostraram que ele melhora a função da barreira endotelial e reduz os sinais de edema pulmonar e o sequestro de leucócitos e plaquetas (32). As evidências disponíveis sobre o uso de iloprost inalatório na COVID-19 não são conclusivas. Uma série de casos com pacientes em estado grave que receberam iloprost mostrou uma melhora da isquemia digital e dos parâmetros cardiorrespiratórios, além dos parâmetros ventilatórios. Diante disso, os autores sugerem seu uso como terapia adjuvante (34). Além disso, estudos para avaliar os benefícios do uso de iloprost inalatório em pacientes ventilados mecanicamente com SDRA decorrente da COVID-19 (35) e para avaliar seu efeito citoprotetor endotelial na endoteliopatia pulmonar em pacientes ventilados mecanicamente (36) estão em andamento.
Os benefícios clínicos da terapia com os vasodilatadores pulmonares seletivos relatados acima em pacientes com a COVID-19 ainda não foram estabelecidos e até o momento as evidências disponíveis não são suficientes para apoiar ou desencorajar o uso dos mesmos. Diante disso, alguns especialistas não recomendam o uso rotineiro desses medicamentos para o tratamento da COVID-19, mas defendem que possam ser utilizados como terapia de resgate em pacientes adultos, ventilados mecanicamente com SDRA e hipoxemia refratária decorrente da COVID-19, sem prejuízo das outras terapias já estabelecidas (4, 37, 38), e alertam que se nenhuma melhora rápida na oxigenação for observada, o tratamento deve ser reduzido gradualmente e interrompido (38).
Para mais informações sobre as evidências disponíveis para os tratamentos relacionados à COVID-19, acesse a tabela de avaliação de evidências elaborada pela American Society of Health-System (ASHP). Ela é atualizada sempre que novos resultados de estudos clínicos são disponibilizados ou as diretrizes clínicas de organizações médicas e científicas renomadas são atualizadas. Este informativo elaborado pela equipe do CRIM UFRJ-Macaé foi desenvolvido a partir da última atualização do documento. Para continuar acompanhando as próximas atualizações sobre tratamentos medicamentosos e COVID-19, você pode acessar o link abaixo:
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