O uso de Corticosteroides Sistêmicos durante o quadro clínico da COVID-19

Por Juliana Givisiéz Valente

Os corticosteroides sistêmicos são medicamentos que possuem propriedades anti-inflamatórias e antifibróticas potentes. Muito se tem discutido sobre a ação da corticoterapia em pacientes com a COVID-19, principalmente devido à capacidade desses medicamentos de auxiliar na recuperação da inflamação pulmonar e da pneumonia, além de prevenir uma reação imunológica potencialmente fatal chamada de “tempestade de citocinas”, um estado hiperinflamatório que se assemelha à linfo-histiocitose hemofagocítica secundária (HLH). As evidências disponíveis até a presente data sugerem que a tempestade de citocinas é um fator contribuinte na mortalidade associada a casos graves da COVID-19. A imunossupressão com corticosteroides foi proposta como opção de tratamento para essa hiperinflamação em casos graves da COVID-19. Ademais, os corticosteroides sistêmicos podem melhorar a resposta imune desregulada causada por sepse que é considerada uma possível complicação da infecção pela COVID-19.

Os corticosteroides já foram submetidos a estudos observacionais em outras infecções respiratórias como a SARS, MERS e influenza, e nestes estudos, o uso de corticosteroides não foi associado a diminuição da mortalidade e foi relatado possíveis danos como depuração viral retardada, necrose avascular, psicose e diabetes. Apesar desses resultados, a comunidade científica vem realizando estudos controlados randomizados com os principais corticosteroides disponíveis para o tratamento da COVID-19. A Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments organizada e atualizada pela American Society of Health-System Pharmacists disponibiliza os resultados com uma análise crítica dos mesmos e recomendações atualizadas quanto ao uso de corticosteroides e outros medicamentos.

Os resultados disponíveis até o momento sobre o uso de corticosteroides em pacientes com a COVID-19 são limitados e por isso, os benefícios e riscos da terapia com corticosteroides devem ser avaliados cuidadosamente antes do uso. As diretrizes clínicas disponíveis até a presente data consideram a gravidade da doença, indicações e condições médicas subjacentes e ressaltam que a análise sobre o uso deve ser feita caso a caso.

As recomendações atuais preconizam que pacientes com quadro leves e moderados devido a COVID-19 não devem ser inicialmente tratados com corticosteroides, pois os medicamentos podem inibir a resposta imune e reduzir a eliminação do patógeno. As diretrizes da OMS (Guideline Development Group) recomendam não usar corticosteroides sistêmicos no tratamento de pacientes com quadro leve e moderado da COVID-19, independentemente do estado de hospitalização. No entanto, se a condição clínica de tais pacientes piorar, como por exemplo, se houver aumento da frequência respiratória, sinais de dificuldade para respirar ou hipoxemia, os corticosteroides sistêmicos são recomendados para o tratamento. As diretrizes da OMS recomendam não interromper os corticosteroides sistêmicos em pacientes com a COVID-19 leve e moderada que estejam recebendo previamente corticosteroides para condições crônicas, como doença pulmonar obstrutiva crônica e doenças autoimunes.

Já para pacientes criticamente enfermos, o subcomitê COVID-19 da Surviving Sepsis Campaign não recomenda o uso rotineiro de corticosteroides sistêmicos em adultos com a COVID-19 mecanicamente ventilados e insuficiência respiratória, que não apresentem Síndrome do Desconforto Respiratório (SDRA). No entanto, esse subcomitê geralmente apoia o uso de corticosteroides sistêmicos de baixa dose e curta duração nos pacientes mais gravemente enfermos com a COVID-19 associado com SDRA.

As diretrizes do National Institute of Health (NIH) avaliam que o uso prolongado de corticosteroides sistêmicos em pacientes com a COVID-19 pode aumentar o risco de reativação de infecções latentes como o vírus da hepatite B, herpesvírus, estrongiloidíase, tuberculose e outros. O risco de reativação após um curso de 10 dias de dexametasona (6 mg uma vez ao dia) não está bem estabelecido. Ao iniciar a dexametasona em pacientes com a COVID-19 são necessários a triagem e tratamento adequados para reduzir o risco de hiperinfecção por Strongyloides em pacientes com alto risco de estrongiloidíase, por exemplo, pacientes de regiões tropicais, subtropicais, quentes e temperadas, além daqueles envolvidos em atividades agrícolas.

As diretrizes da OMS recomendam fortemente o uso de corticosteroides sistêmicos para o tratamento de pacientes em estado grave ou crítico devido a COVID-19, independente do estado de hospitalização. Esta recomendação de tratamento é menos clara, até o momento, para populações menos representadas em ensaios clínicos recentes, como crianças, pacientes com tuberculose e indivíduos imunocomprometidos, no entanto, o risco de não usar corticosteroides sistêmicos e privar esses pacientes de terapia potencialmente salvadora deve ser considerado. A OMS não recomenda os seguintes usos de corticosteroides para o tratamento da COVID-19: administração transdérmica ou inalatória, regimes de dosagem de alta ou longa duração ou profilaxia.

Ainda não há tratamento bem estabelecido ou baseado em evidências para manejo da tempestade de citocinas em pacientes com a COVID-19, no entanto, alguns especialistas sugerem que o uso de imunossupressão com corticosteroides pode ser benéfica nesses pacientes. É recomendado iniciar o tratamento com dosagens mais altas de corticosteroides seguidas por redução gradual da dose quando os marcadores inflamatórios, como níveis de proteína C reativa, começam a diminuir.

Estudos randomizados controlados que avaliaram o uso de corticosteroides, como hidrocortisona, dexametasona, metilprednisolona e ​​prednisolona em pacientes com a COVID-19 com quadro clínico de choque séptico sugerem uma pequena, mas incerta redução da mortalidade. A Surviving Sepsis Campaign e National Institute of Health sugerem o uso de terapia com corticosteroides em baixas dosagens em adultos com a COVID-19 e choque séptico. Se a terapia com corticosteroides for prescrita, é necessário monitorar e tratar os efeitos adversos, como hiperglicemia, hipernatremia e hipocalemia.

Especialistas em reumatologia, incluindo membros da força tarefa de orientação clínica COVID-19 da American College of Rheumatology, afirmam que a interrupção abrupta da corticoterapia em pacientes com doenças reumatológicas deve ser evitada, independentemente da exposição ou infecção pela COVID-19. Esses especialistas também afirmam que os corticosteroides devem ser usados ​​na dosagem eficaz mais baixa para controlar as manifestações, mas também reconhecem que doses mais altas podem ser necessárias no contexto de doença reumatológica grave com risco para órgão vital.

Os especialistas em endocrinologia afirmam que os pacientes com insuficiência adrenal primária ou secundária que estão recebendo corticoterapia prolongada devem ser monitorados diariamente quanto a necessidade de administração de corticosteroides, uma vez que esses indivíduos podem não ser capazes de montar uma resposta normal ao estresse devido a infecção pela COVID-19. Se esses indivíduos desenvolverem sintomas como febre e tosse seca contínua, eles devem imediatamente dobrar sua dosagem diária de corticosteroide oral e continuar com esse regime até a febre diminuir. Essas diretrizes também se aplicam a pacientes que estão recebendo terapia prolongada por mais de 3 meses com corticosteroides para condições inflamatórias subjacentes, incluindo asma, alergia e artrite reumatoide. Em tais pacientes com piora do quadro ou naqueles que apresentam vômitos ou diarreia, o tratamento com corticoesteroides parenterais pode ser necessário.

As diretrizes clínicas do National Institute of Health para mulheres grávidas com a COVID-19 recomendam o uso de dexametasona em mulheres que estão recebendo ventilação mecânica ou naquelas que precisam de oxigênio suplementar. A diretriz também recomenda corticoterapia para gestantes em risco de parto prematuro de 24-34 semanas de gestação, quando não há evidência clínica de infecção materna e estão disponíveis cuidados maternos e neonatais adequados. Nos casos de paciente grávida com quadro leve ou moderado da COVID-19, os benefícios clínicos dos corticosteroides pré-natais podem superar o risco de dano potencial à mulher. O equilíbrio entre benefícios e riscos para a mulher e o bebê prematuro deve ser considerado durante o processo de tomada de decisão, caso a caso, pelo médico prescritor.

A segurança e eficácia da dexametasona ou outros corticosteroides durante a COVID-19 não foram suficientemente avaliadas em pacientes pediátricos. É importante ressaltar que os estudos clínicos realizados até a presente data não incluíram um número significativo de pacientes pediátricos e as taxas de mortalidade são significativamente menores para crianças e adolescentes com a COVID-19 comparado a pacientes adultos com a doença. Portanto, os resultados destes estudos devem ser interpretados com cautela para pacientes menores de 18 anos de idade. As diretrizes clínicas do National Institute of Health afirmam que o uso de dexametasona pode ser benéfico em pacientes pediátricos com doença respiratória e que estão recebendo ventilação mecânica devido a COVID-19. O uso de dexametasona em pacientes que requerem outras formas de suporte de oxigênio suplementar deve ser considerado individualmente e geralmente não é recomendado para pacientes pediátricos que requerem apenas níveis baixos de suporte de oxigênio, ou seja, apenas cânula nasal. Estudos adicionais são necessários para avaliar o uso de corticosteroides para o tratamento da COVID-19 em pacientes pediátricos, incluindo aqueles com síndrome inflamatória multissistêmica em crianças.

A Assessment of Evidence for COVID-19 - Related Treatments é atualizada sempre que novos resultados de estudos clínicos são disponibilizados ou as diretrizes clínicas de organizações médicas e científicas renomadas são atualizadas. Este informativo elaborado pela equipe do CRIM UFRJ-Macaé foi desenvolvido a partir da última atualização do documento, com data de 14/01/2021. Para continuar acompanhando as próximas atualizações sobre tratamentos medicamentos e COVID-19, você pode acessar o link abaixo:

https://www.ashp.org/-/media/assets/pharmacy-practice/resource-centers/Coronavirus/docs/ASHP-COVID-19-Evidence-Table.ashx

Referências:

1. World Health Organization. Clinical management of COVID-19. Interim guidance. Updated 2020 May 27. From WHO website. Accessed 2020 Jul 1. https://www.who.int/publications-detail/ clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected.

2. Centers for Disease Control. Healthcare professionals: Frequently asked questions and answers. Updated 2020 Jun 28. From CDC website. Accessed 2020 Jul 1. https://www.cdc.gov/ coronavirus/2019-ncov/hcp/faq.html.

3. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-CoV lung injury. Lancet. 2020: 395:473-5. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. PMID: 32043983.

4. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L, et al. Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ. 2018; 362:1-8. DOI: 10.1136/bmj.k3284. PMID: 30097460.

5. Lewis SR, Pritchard MW, Thomas CM et al. Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome (Review). Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jul 23. doi: 10.1002/14651858.CD004477.pub3. PMID: 31334568. Updated 01-14-2021. The current version of this document can be found on the ASHP COVID-19 Resource Center. This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Page 129 Copyright © 2021, American Society of Health-System Pharmacists, Inc. All rights reserved.

6. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Mar 13. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. PMID: 32167524.

7. Shang L, Zhao J, Hu Y, et al. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. Lancet. 2020; 395:683-684. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5. Epub 2020 Feb 12. PMID: 32122468.

8. Farkas J. Internet Book of Critical Care. From EMCrit Project website. Accessed 2020 Apr 14. https://emcrit.org/ibcc/COVID19/. 7

9. Villar J, Belda J, Añón JM, et al. Evaluating the efficacy of dexamethasone in the treatment of patients with persistent acute respiratory distress syndrome: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016; 17:342. doi:

10.1186/s13063-016-1456-4. PMID: 2744964.

11. Sepsis Alliance. The connection between COVID-19, sepsis, and sepsis survivors. From Sepsis Alliance website. Accessed 2020 Mar 20. https://www.sepsis.org/about/our-story/.

12. Alhazzani W, Møller MH, Arabi YM et al. Surviving sepsis campaign: Guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Crit Care Med. 2020; Mar 27. doi: 10.1097/CCM.0000000000004363. PMID: 32224769.

13. Wang Y, Jiang W, He Q et al. Early, low-dose and short-term application of corticosteroid treatment in patients with severe COVID-19 pneumonia: single-center experience from Wuhan, China. medRxiv. 2020.03.06.20032342; doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.06.20032342.

14. Griffiths MJD, McAuley DF, Perkins GD et al. Guidelines on the management of acute respiratory distress syndrome. BMJ Open Resp Res. 2019; 6:e000420. PMID 31258917 DOI: 10.1136/ bmjresp-2019-000420

15. Siemieniuk RA, Meade MO, Alonso-Coello P et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015; 163(7):519-28. PMID: 26258555 DOI: 10.7326/M15-0715.

16. Lansbury L, Rodrigo C, Leonardi-Bee J et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Feb 24. PMID: 30798570. DOI: 10.1002/14651858.CD010406.pub3.

17. Villar J, Ferrando C, Martínez D et al. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2020 Mar;8 :267- 76. PMID: 32043986 DOI: 10.1016/S2213-2600(19)30417-5.

18. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28; 395:1033-34. PMID:32192578 DOI: 10.1016/S0140-6736 (20)30628-0

19. Kaiser UB, Mirmira RG, Stewart PM. Our response to COVID-19 as endocrinologists and diabetologists. J Clin Endocrinol Metab. 2020 May 1; 105:1-3.PMID: 32232480. DOI: 10.1210/clinem/ dgaa148.

20. Harrison P. Patients on steroids with COVID-19 might need rescue steroids. From Medscape website. Accessed 2020 Apr 15. https://www.medscape.com/viewarticle/928072.

22. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Accessed 2020 Nov 2. Available at https://clinicaltrials.gov.

23. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Glucocorticoid therapy for COVID-19 critically ill patients with severe acute respiratory failure. Accessed 2020 Nov 2. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04244591.

24. National Institutes of Health. COVID-19 treatment guidelines. Updated 2020 Dec 3. From NIH website. Accessed 2020 Dec 10. Available from https:// www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immune-based-therapy/immunomodulators/corticosteroids/.

25. Infectious Diseases Society of America. IDSA guidelines on the treatment and management of patients with COVID-19. From IDSA website. Updated 2020 Sep 25. Accessed 2020 Dec 10. Available at https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/.

26. Isidori AM, Pofi R, Hasenmajer V et al. Use of glucocorticoids in patients with adrenal insufficiency and COVID-19 infection. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020 Apr 23. DOI: 10.1016/S2213-8587 (20)30149-2.

27. Prete A, Taylor AE, Bancos I et al. Prevention of adrenal crisis: cortisol responses to major stress compared to stress dose hydrocortisone delivery. J Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar 14. PMID: 32170323. DOI: 10.1210/clinem/dgaa133.

28. Misra DP, Agarwal V, Gasparyan AY et al. Rheumatologists' perspective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential therapeutic targets. Clin Rheumatol. 2020; Apr 10. PMID: 32277367. DOI: 10.1007/s10067-020-05073-9.

29. American College of Rheumatology COVID-19 clinical guidance task force. COVID-19 clinical guidance for adult patients with rheumatic diseases. 2020; Apr 11. Available from https:// www.rheumatology.org/Portals/0/Files/ACR-COVID-19-Clinical-Guidance-Summary-Patients-with-Rheumatic-Diseases.pdf.

30. Mikuls TR, Johnson SR, Fraenkel L et al. American College of Rheumatology guidance for the management of adult patients with rheumatic disease during the COVID-19 pandemic. Arthritis Rheumatol. 2020. Epub. Available at: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/art.41301. PMID: 32349183. DOI: 10.1002/art.41301.

31. University of Oxford. Low-cost dexamethasone reduces death by up to one third in hospitalised patients with severe respiratory complications of COVID-19. Press release. 2020 Jun 16. Available at https://www.recoverytrial.net/results.

32. U.S. National Library of Medicine. ClinicalTrials.gov. Randomised evaluation of COVID-19 therapy (RECOVERY). Accessed 2020 Jun 16. Available from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT04381936.

33. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: Preliminary report. [published online ahead of print 2020 Jul 17]. N Engl J Med. PMID: 32678530. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436 .

34. Halpin DMG, Singh D, Hadfield RM. Inhaled corticosteroids and COVID-19: a systematic review and clinical perspective. Eur Respir J. 2020; 55:2001009. Editorial. PMID: 32341100. DOI: 10.1183/13993003.01009-2020.

35. Iwabuchi K, Yoshie K, Kurakami Y, et al. Therapeutic potential of ciclesonide inhalation for COVID-19 pneumonia: Report of three cases. J Infect Chemother. 2020; 26:625-32. PMID: 32362440. DOI: 10.1016/j.jiac.2020.04.007.

36. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, et al. Effect of systemic glucocorticoids on mortality or mechanical ventilation in patients with COVID-19. J Hosp Med. 2020 Jul 22 [Epub ahead of print]; DOI: 10.12788/jhm.3497.

37. Stauffer WM, Alpern JD, Walker PF. COVID-19 and dexamethasone: A potential strategy to avoid steroid-related Strongyloides hyperinfection. JAMA. [published online ahead of print 2020 Jul 30]. PMID: 32761166. DOI: 10.1001/jama.2020.13170. Updated 01-14-2021. The current version of this document can be found on the ASHP COVID-19 Resource Center. This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International Page 130 Copyright © 2021, American Society of Health-System Pharmacists, Inc. All rights reserved.

38. Liu J, Wang, T, Cai Q, et al. Longitudinal changes of liver function and hepatitis B reactivation in COVID-19 patients with pre-existing chronic HBV infection. [published online ahead of print 2020 Aug 6]. Hepatol Res. PMID: 32761993. DOI: 10.1111/hepr.13553.

39. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB et al. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19: The CoDEX randomized clinical trial. JAMA. [published online ahead of print 2020 Sep 2]. PMID: 32876695. DOI: 10.1001/jama.2020.17021.

40. Dequin PF, Heming N, Meziani F et al. Effect of hydrocortisone on 21-day mortality or respiratory support among critically ill patients with COVID-19: A randomized clinical trial. JAMA. [published online ahead of print 2020 Sep 2]. PMID: 32876689. DOI: 10.1001/jama.2020.16761.

41. The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 corticosteroid domain randomized clinical trial. JAMA. [published online ahead of print 2020 Sep 2]. Editorial. PMID: 32876697. DOI: 10.1001/jama.2020.17022.

42. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: A meta-analysis. JAMA. [published online ahead of print 2020 Sep 2]. PMID: 32876694. DOI: 10.1001/jama.2020.17023.

43. World Health Organization. Corticosteroids for COVID-19. 2020 Sep 2. From WHO website. Accessed 2020 Sep 16. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids -2020.1.

44. Singh D, Halpin DMG. Inhaled corticosteroids and COVID-19-related mortality: confounding or clarifying? Lancet Respir Med. 2020; 8:1065-6. Editorial. PMID: 32979985. DOI: 10.1016/S2213 -2600(20)30447-1.

45. Schultze A, Walker AJ, MacKenna B et al. Risk of COVID-19-related death among patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma prescribed inhaled corticosteroids: an observational cohort study using the OpenSAFELY platform. Lancet Respir Med. 2020; 8:1106-20. PMID: 32979987. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30415-X.

46. Halpin DMG, Faner R, Sibila O et al. Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? Lancet Respir Med. 2020; 8:436-438. Editorial. PMID: 32251625. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30167-3.

47. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA et al. Methylprednisolone as adjunctive therapy for patients hospitalized with COVID-19 (Metcovid): A randomised, double-blind, phase IIb, placebo controlled trial. Clin Infect Dis. [published online ahead of print 2020 Aug 12]. PMID: 32785710. DOI: 10.1093/cid/ciaa1177.

48. Salton F, Confalonieri P, Meduri GU et al. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia. Open Forum Infect Dis. [published online ahead of print 2020 Sep 12]. PMID: 33072814. DOI: 10.1093/ofid/ofaa421.

49. Li Q, Li W, Jin Y et al. Efficacy evaluation of early, low-dose, short-term corticosteroids in adults hospitalized with non-severe COVID-19 pneumonia: A retrospective cohort study. Infect Dis Ther. [published online ahead of print 2020 Sep 2]. PMID: 32880102. DOI: 10.1007/s40121-020-00332-3.

50. Favalli EG, Bugatti S, Klersy C et al. Impact of corticosteroids and immunosuppressive therapies on symptomatic SARS-CoV-2 infection in a large cohort of patients with chronic inflammatory arthritis. Arthritis Res Ther. 2020 Dec 30; 22:290. PMID: 33380344. DOI: 10.1186/s13075-020-02395-6.